VALDINEI BUENO LIMA FILHO
Dados de Conclusão:
Resumo:
A doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa e multifatorial que apesar de possuir mecanismos neurobiológicos bem descritos, ainda não possui uma cura definitiva. Duas das principais enzimas relacionadas com o desenvolvimento dessa doença são a AChE e a BACE-1. Este trabalho consiste na triagem de 70 novos potenciais inibidores planejados a partir da amida natural bioativa piperina, sobre os sítios ativos das enzimas AChE e BACE-1, através da realização de estudos de docagem molecular. Para a triagem das substâncias planejadas utilizou-se duas estratégias de docagem molecular (single docking e ensemble docking), além do consensus scoring. Após a aplicação dessa metodologia, foi possível selecionar doze substâncias (9, 11, 23, 25, 27, 29, 31, 53, 55, 58, 60 e 77) com base nas médias de pontuação obtidas nas quatro funções de pontuação (ChemPLP, ChemScore, GoldScore e ASP) e nas diferentes estratégias de docagem abordadas, combinada com uma inspeção visual da orientação espacial e interações com resíduos de aminoácidos relevantes para a inibição de ambas as enzimas. No geral, as substâncias planejadas apresentaram maior afinidade ao sítio ativo da AChE em comparação com a BACE-1. As doze substâncias triadas apresentaram interações com resíduos de aminoácido do CAS (e.g. His 447, Trp86, Tyr337, Tyr72) e do PAS (e.g. Trp286, Tyr72, Tyr341) da AChE. Cinco compostos (29, 55, 57, 58 e 77) apresentaram interações com um dos resíduos da díade catalítica da BACE-1 (Asp80). Adicionalmente, simulações de predição farmacocinética foram realizadas para as doze substâncias triadas, com destaque para os compostos 55 e 11, que apresentaram druglikeness igual a 3.65 e 7,37 respectivamente (maior que os fármacos já aprovados para o tratamento da DA). Os resultados obtidos neste trabalho apontam para a necessidade de estudos de dinâmica molecular envolvendo os complexos das doze substâncias triadas em ambas as enzimas, em especial os potenciais inibidores duais 29, 55, 57, 58 e 77, visando uma avaliação mais robusta de seu potencial in silico. Paralelamente, uma otimização estrutural destas substâncias também faz-se necessária para a obtenção de um perfil farmacocinético mais adequado, uma vez que apenas os compostos 9 e 11 apresentaram potencial de permeação da barreira hematoencefálica, condição indispensável para candidatos a fármacos com ação no SNC.
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